მწერალი იმერელ თავადთა შთამომავალი იყო. მისი წინაპრები იმერეთის მეფის კარზე მიღებული პირები ყოფილან. მათ "ფიცის კაცებს" უწოდებდნენ. ეს კი იმას ნიშნავდა, რომ ქვეყნისთვის ყველაზე რთულ პერიოდში მათ ანდობდნენ ყველაზე მნიშვნელოვანი საქმეების გადაწყვეტას. "ფიცის კაცები" სასახლის გვარდიის როლს ასრულებდნენ. ამ "ფიცის კაცთა" წინამძღოლი ყოფილა მწერლის პაპა - გიორგი ლორთქიფანიძე - ბავშვობიდანვე დაახლოებული იმერეთის მეფე სოლომონ მეორესთან. თავის დროზე ცნობილი საზოგადო მოღვაწე იყო მწერლის მამა - მერაბ ლორთქიფანიძეც. მას ერთ-ერთ პირველს, ჯერ კიდევ საგლეხო რეფორმის გატარებამდე, გაუთავისუფლებია თავისი ყმები. მწერლის დედა წულუკიძეთა ოჯახის ასული იყო. ნიკო ლორთქიფანიძეს ხუთი და და ორი ძმა ჰყავდა. მწერლის ძმები - იასონი და ალექსანდრე _ ასევე ცნობილი საზოგადო მოღვაწეები იყვნენ. წერა-კითხვა ნიკომ შინ შეისწავლა. მწერლობაც ადრეული ასაკიდანვე დაიწყო, თუმცა ბავშვობის ხანის ნაწერები მოგვიანებით თავადვე გაუნადგურებია. მწერლის ბავშვობაში ჩვენი საზოგადოება ქართული წიგნების ნაკლებობას განიცდიდა და ნიკოც თურმე უფრო ხშირად რუსული წიგნებით სარგებლობდა. შესაბამისად, წერაც რუსულად დაუწყია.

ნიკო ლორთქიფანიძე ქუთაისის კლასიკურ გიმნაზიაში შეიყვანეს. იგი ჩაება საზოგადოებრივ ცხოვრებაში. 1901 წელს ქუთაისს ესტუმრა რუსეთის მოხეტიალე დასი, რომელთაც წარმოადგინეს პიესა "შვილი ისრაელისა". რუსმა შოვინისტებმა შემთხვევა ხელიდან არ გაუშვეს და სცადეს, წარმოდგენა ქართველთა და ებრაელთა შორის შუღლის გასაღვივებლად გამოეყენებინათ. ამ მცდელობას წინ აღუდგნენ ნიკო ლორთქიფანიძე და მისი მეგობრები. საქმეში პოლიცია ჩაერია. აღელვებული ხალხის დასაწყნარებლად ჯარისკაცთა 150-კაციანი რაზმის გამოყენება გახდა საჭირო. ნიკო ლორთქიფანიძე და მისი მეგობრები პასუხისგებაში მისცეს. ბრალი ედებოდათ პოლიციის მოხელეთა შეურაცხყოფაში, საზოგადოებრივი წესრიგის დარღვევაში. ბრალდებულებს ფულადი ჯარიმა დააკისრეს. მაგრამ ხელისუფლების მაღალჩინოსანთა მოთხოვნით, განაჩენი გადაისინჯა და ნიკო ლორთქიფანიძეს ორი თვით პატიმრობა მიუსაჯეს.

სასჯელის მოხდის შემდეგ ნიკო ლორთქიფანიძე ვლადიკავკაზში გაემგზავრა. აქვე სწავლობდა მისი ძმა იასონი. ნიკომ გიმნაზიის სრული კურსი დაამთავრა და ხარკოვის უნივერსტეტში, მათემატიკის ფაკულტეტზე შევიდა. მოკლე ხანში კი იურიდიულზე გადავიდა. თუმცა უნივერსტეტი არ დაუმთავრებია - სტუდენტურ გამოსვლებში მონაწილების გამო იგი სასწავლებლიდან გარიცხეს.

1902 წელს ნიკო ლორთქიფანიძე ავსტრიაში გაემგზავრა. ბინას, რომელშიც მწერალი ავსტრიაში ცხოვრობდა, ამშვენებდა წარწერა: "პრინცი ლორთქიფანიძე". აღნიშნული პერიოდიც ფათერაკებიანი აღმოჩნდა მწერლისთვის, "ფიცის კაცთა" შთამომავალს ერთი ლექტორი, შეურაცხმყოფელი გამოხდომის გამო, დუელში გამოუწვევია. დუელი "ქართველი პრინცის" გამარჯვებით დასრულებულა. დუელში ჩაბმა ნიკო ლორთქიფანიძეს კიდევ ერთხელ მოუხდა რუს ოფიცერთან, რომელმაც ქართველები მასხრად აიგდო.

1907 წელს ნიკო ლორთქიფანიძე, ისე, რომ სასწავლებელი არ დაუმთავრებია, თბილისში დაბრუნდა. 1907-08 წლებში გერმანულის მასწავლებლად მუშაობდა თბილისის სათავადაზნაურო გიმნაზიაში, ეწეოდა პუბლიცისტურ და საგამომცემლო საქმიანობას, რედაქტორიბდა გაზეთ "ერს", რომელიც ხელისუფლებამ დახურა ეროვნული პოზიციის გამო. 1912-25 წლებში ქუთაისში ცხოვრობდა, სადაც საადგილმამულო ბანკში დამფინანსებლად მოეწყო. აქვე დაოჯახდა.

ქუთაისში ყოფნის დროს ნიკო ლორთქიფანიძე არაერთ გამოჩენილ საზოგადო მოღვაწეს დაუახლოვდა: ტიციან ტაბიძეს, პაოლო იაშვილს, კოლაუ ნადირაძეს, კონსტანტინე გამსახურდიას და სხვებს.

1925 წლიდან ნიკო ლორთქიფანიძე ისევ თბილისში გადავიდა და პედაგოგიური მოღვაწეობა განაგრძო. მწერალი საგამომცემლო საქმიანობითაც იყო დაკავებული. 1910-11 წლებში მისი რედაქტორობით გამოდიოდა ყოველკვირეული ჟურნალი "ცხოვრება და ლიტერატურა". 1917 წლიდან მუშაობდა ეროვნულ-დემოკრატიული პარტიის გაზეთ "სამშობლოს" პასუხისმგებელ მდივნად, მოგვიანებით კი ამავე გაზეთის რედაქტორი გახდა. საქართველოში საბჭოთა ხელისუფლების დამყარების შემდეგ ქუთაისში ნიკო ლორთქიფანიძის რედაქტორობით გამოდიოდა ლიტერატურული ალმანახი "კრებული".

ნიკო ლორთქიფანიძეს თანამედროვენი ახასიათებენ დიდსულოვან, არისტოკრატული ბუნების, მოკრძალებულ და დახვეწილ ადამიანად. მწერლის ცხოვრების უკანასკნელი წლები ჩვენი ქვეყნის შავბნელ პერიოდს დაემთხვა. უკუღმართი დროებით შეწუხებული მწერალი ჩუმად, უპრეტენზიოდ ცხოვრობდა და ხელისუფალთ თავს არიდებდა. ხშირად უნახავთ შებინდებისას რუსთაველის გამზირზე მარტო მოსეირნე, ფიქრებში ჩაფლული, თვალებში ნაღველჩამდგარი.

ნიკო ლორთქიფანიძე გარდაიცვალა 1944 წლის 25 მაისს, 64 წლის ასაკში, დაკრძალეს ვაკის სასაფლაოზე, საიდანაც 1954 წელს დიდუბის პანთეონში გადაასვენეს.