1914 წელს პეტერბურგის უნივერსიტეტი დაამთავრა. 1917-20 წლებში ამავე უნივერსიტეტში პროფესორის თანაშემწე იყო, 1920-22 წლებში - თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტის ასოცირებული პროფესორი, 1922-76 წლებში თსუ-ის პროფესორი, 1941-72 წლებში - საქართველოს მეცნიერებათა აკადემიის პირველი პრეზიდენტი, 1972-76 წლებში - ამავე აკადემიის საპატიო პრეზიდენტი.

1939 წელს აირჩიეს სსრკ-ის მეცნიერებათა აკადემიის სრულ წევრად. 1956 წლიდან გამოყენებითი მექანიკის კონგრესთა საერთასორისო კომიტეტის წევრი იყო, ხოლო 1960 წლიდან თეორიული და გამოყენებითი მექნიკის საერთაშორისო კავშირის ბიუროს წევრი. 1969 წელს დაჯილდოვდა ტურინის მეცნიერებათა აკადემიის საერთაშორისო პრემიით "მოდესტო პანეტი", 1970 წელს იან იესენიუსის ოქროს მედლით სლოვაკიის მეცნიერებათა აკადემიის მიერ, ხოლო 1972 წელს - ლომონოსოვის ოქროს მედლით.

მუსხელიშვილს ეკუთვნის ფუძემდებლური გამოკვლევები დრეკადობის თეორიასა და ინტეგრალურ განტოლებებში, ფუნქციათა თეორიის სასაზღვრო ამოცანებში. მუსხელიშვილმა მსოფლიოში ერთ-ერთმა პირველმა დაიწყო კომპლექსური ცვლადის ფუნქციათა თეორიის გამოყენება დრეკადობის თეორიის ამოცანებისთვის. შემოიღო მრავალი მეთოდი, რომლებსაც წარმატებით იყენებენ მათემატიკის სხვა დარგებშიც, თეორიულ ფიზიკასა და მექანიკაში. მუსხელიშვილი ავტორია ფუნდამენტური სახელმძღვანელოებისა ანალიზურ გეომეტრიასა და თეორიულ მექანიკაში. მისი მონოგრაფია "დრეკადობის მათემატიკური თეორიის ზოგიერთი ძირითადი ამოცანა" დიდი ხანია მეცნიერთა სამაგიდო წიგნად იქცა. 1977 წლიდან მუსხელიშვილის სახელი მიენიჭა საქართველოს მეცნიერებათა აკადემიის გამოთვლითი მათემატიკის ინსტიტუტს, თბილისის 55-ე საშუალო სკოლას. საქართველოს მეცნიერებათა აკადემიამ დააწესა მუსხელიშვილის სახელობის პრემია მექანიკისა და ფიზიკის დარგში. გადაღებულია ტელეფილმი "ნიკოლოზ მუსხელიშვილი" (რეჟ. ზ. კაკაბაძე, 1980).

მუსხელიშვილი 1976 წლის 16 ივლისს გარდაიცვალა. დაკრძალულია თბილისში, მთაწმინდის ქართველ მწერალთა და საზოგადო მოღვაწეთა პანთეონში. თბილისში არის ნიკოლოზ მუსხელიშვილის სახელობის ქუჩა.